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Enfermedad de Fabry, 1ª. Parte


Extracto del Libro:  Errores innatos del metabolismo en el niño

 

Dr. Jorge Zarco Román y Dr. Sergio Figueroa Sauceda

 

Definición

 

La enfermedad de Fabry, fue descrita al mismo tiempo en 1898 por los dermatólogos William Anderson, en Inglaterra, y Johannes Fabry, en Alemania. Es un trastorno hereditario del metabolismo de los glucoesfingolípidos, producida por actividad deficiente o ausente de la enzima lisosomal alfa-galactosidasa ácida, que es el resultado de mutaciones en el gen que codifica para dicha enzima, situado en el cromosoma Xq22 generando acumulación de globotriaosilceramida (Gb-3) y otros glicoesfingolípidos. Se trasmite ligada al cromosoma X y hasta el momento se han descrito más de 430 mutaciones. El depósito ocurre principalmente en las células del músculo liso y del endotelio vascular, ocasionando isquemia por oclusión vascular. Los pacientes presentan una enfermedad microvascular que incide y daña progresivamente los riñones, el corazón y sistema nervioso central. También afecta al ojo, piel y otros sistemas, lo que trae como consecuencia disminución en la expectativa y calidad de vida del paciente.

 

Epidemiología

 

La enfermedad de Fabry es la segunda más prevalente dentro de las enfermedades por depósito lisosomal, después de la enfermedad de Gaucher. Afecta a todas las etnias. En Estados Unidos de Norteamérica se considera que existe una prevalencia de 5 000 pacientes con esta enfermedad. La incidencia estimada de la enfermedad de Fabry clásica en Australia es de 1:117 000 recién nacidos vivos, 1:40 000 varones recién nacidos y 1:100 000 nacimientos en niñas. La incidencia en mujeres es más difícil de calcular ya que pueden generar cantidades variables de enzima de acuerdo con la actividad de su cromosoma sano (inactivación aleatoria). Si bien el hombre que porta el cromosoma afectado siempre padecerá la enfermedad, la mujer que porta la mutación padece la enfermedad en grado variable, generalmente con menor intensidad. Anteriormente la mujer era considerada portadora asintomática; dicho concepto ha sido abandonado en virtud de estudios que confirman afectación multiorgánica.

 

Fisiopatología

 

La enzima a-gal A es responsable de la hidrólisis de residuos terminales a-galactosil de los glucolípidos y glucoproteínas. La deficiencia de a-gal A promueve acumulación progresiva de globotriaosilceramida (Gb-3) y galabiosilceramida en plasma y en los lisosomas de diversos grupos celulares. En la enfermedad de Fabry la agresión inicial se produce por los depósitos de glicoesfingolípidos, los cuales aparecen ya antes del nacimiento. Esta agresión es de carácter multisistémico y progresivo, de tal manera que los depósitos van seguidos de daño funcional y estructural de los órganos que puede desarrollarse en años o décadas. Sin embargo, aunque se considera que el depósito de Gb-3 es el desencadenante de las lesiones, se sospecha la existencia de otros mecanismos, dada la enigmática relación entre acumulación de Gb-3, actividad enzimática residual, y las manifestaciones clínicas. Ha sido descrito que no existe correlación entre la magnitud de los depósitos tisulares y la gravedad clínica, ni entre los niveles plasmáticos de Gb-3 con la clínica o con la respuesta al tratamiento. Por otro lado, en los hombres hemocigotos, con la forma clásica de la enfermedad, los niveles séricos de G-3 están elevados desde una edad muy temprana, antes de presentar síntomas, mientras que en las mujeres heterocigotas sintomáticas, los niveles de Gb-3 están generalmente dentro de los rangos normales. La cuantificación de la Gb-3 urinaria podría ser un biomarcador más preciso, dado que sus valores aumentan tanto en los hombres como en las mujeres afectadas; sin embargo, tampoco se ha encontrado que tenga correlación con las manifestaciones clínicas, ni con la respuesta al tratamiento.

 

La afectación vascular es una de las características de esta entidad. También se ha constatado el estado protrombótico de la enfermedad, que se ha relacionado con la difunción endotelial. Se ha observado que los pacientes con enfermedad de Fabry tienen niveles elevados de especies reactivas del oxígeno (ROS, reactive oxygen species), y que el exceso de Gn-3 libera directamente ROS y aumenta la expresión de moléculas de adhesión en cultivos de células endoteliales. El desequilibrio entre la disregulación en la producción de óxido nítrico (NO) y el exceso de ROS podría explicar la disfunción endotelial y la actividad procoagulante de estos pacientes.

 

En la enfermedad de Fabry aparece un engrosamiento de la íntima y media de la capa muscular de la pared arterial, que se produce a expensas del aumento de la celularidad, lo que indica que la proliferación celular es un mecanismo adicional en la patogenia de la afectación vascular.

 

El plasma de pacientes sintomáticos con enfermedad de Fabry estimula la proliferación de células musculares lisas de la pared vascular y de los cardiomiocitos en cultivo, lo que sugiere la existencia de un factor circulante que podría participar en el desarrollo de la HVI y en el engrosamiento de la íntima-media arterial que presentan estos pacientes. Se ha descrito que la globotriaosilesfingosima (lyso-Gb-3), un metabolito de la Gn-3 (Gb-3 deacilada), está muy elevada en el plasma de los pacientes con la forma clásica. Lyso-Gb-3, estimula directamente la proliferación de las células musculares lisas de la pared vascular, y no de los fibroblastos, lo que indica que se trata de una molécula bioactiva que forma parte de los mecanismos que llevan al engrosamiento de la íntima-media de la pared arterial y de la HVI. Se ha comprobado queluso-Gb-3 aumenta la expresión de transforming growth factor-B1 (TGF-B1), de proteínas de la matriz extracelular (fibronectina y colágino tipo IV) y de CD74. La activación del receptor de la vitamina D (VDR) mediante calcitriol o paracalcitriol prevenía el incrementeo de TGF-B1, de CD74 y de la matriz extracelular inducidos por lyso-Gb-3, lo que a su vez abre un camino de investigación sobre el papel protector de la activación del VDR en esta nefropatía.

 

También se ha reportado una correlación entre los niveles plasmáticos de lyso-Gb-3 y las lesiones en la sustancia blanca cerebral vistas por IRM y la HVI. Pero no con la pérdida auditiva, microalbuminuria, proteinuria, descenso de filtrado glomerular (FG) o angioqueratomas.

 

A pesar de que se conocen algunas acciones de lyso-Gb-3 en los territorios vascular, cardiaco y renal, en este momento no está definida la importancia que tiene en el comienzo y en el desarrollo de las manifestaciones clínicas.

 

Clasificación

 

Los pacientes generalmente se clasifican, para su estudio, en dos grupos:

 

En la variante clásica, que es la forma más grave de la enfermedad, se origina por la ausencia de actividad de la enzima (<1%), hay participación multisistémica, se presenta en los homocigotos (varones) y algunos heterocigotos (mujeres). Los síntomas aparecen en la infancia, y posteriormente presentan afectación orgánica severa en la tercera o cuarta década de la vida.

 

Las formas incompletas con deficiencia enzimática parcial (1-30%), de comienzo tardío con afectación a nivel cardiaco y/o renal, y ausencia de otras manifestaciones clínicas clásicas.

 

Manifestaciones clínicas

 

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Fabry comúnmente aparecen en los niños y se caracterizan por dolor agudo o crónico en extremidades que no responde a los analgésicos habituales, fiebre de origen desconocido, intolerancia al calor, frío o ejercicio. Trastornos intestinales crónicos de origen incierto, angioqueratomas difusos, hipo o anhidrosis, proteinuria, hipoacusia neurosensorial y córnea verticilada. Al llegar a la segunda o tercera década de la vida se presentan complicaciones como accidentes vasculares cerebrales. Infarto al miocardio y/o insuficiencia renal. En muchos casos los datos clínicos tempranos de la variante clásica de la enfermedad pasan desapercibidos hasta la edad adulta. La edad de presentación de los diferentes signos y síntomas suelen ser más temprana en el sexo masculino (homocigotos) que en el femenino (heterocigotos).

 

Manifestaciones neurológicas

 

La enfermedad de Fabry presenta habitualmente manifestaciones neurológicas periféricas y centrales. En la infancia y adolescencia son características las crisis de dolor paroxístico y acroparentesias (descritas como una sensación de ardor o quemazón) en las extremidades debido a una polineuropatía de fibra pequeña. En el adulto se desarrolla una enfermedad vascular cerebral con afección de vasos pequeños y de predominio en el territorio posterior.

 

El dolor neuropático se localiza en manos y pies, es intenso y es uno de los síntomas más frecuentes, a menudo se acompaña de trastornos autonómicos (hipo/anhidrosis, alteración de la constricción pupilar y de la reactividad vascular). En el 90% de los niños homocigotos el dolor es el primer síntoma de la enfermedad que los lleva a consulta con el pediatra. Suele comenzar en la primera década o al inicio de la pubertad en varones y un poco más tarde en mujeres (16 años promedio). Es típico que el dolor aparezca de forma paroxística en las extremidades inferiores para después generalizarse, denominándose  crisis de Fabry ; estas crisis tienen una duración de minutos a semanas y con frecuencia se desencadenan por otra enfermedad intercurrente, ejercicio, fatiga o cambios de condiciones atmosféricas. Con frecuencia se acompañan de fiebre y aumento de la velocidad de sedimentación globular, por lo que confunde con enfermedades reumatológicas. Muchos pacientes experimentan acroparestesias intermitentes, bilateral en manos y/o pies. A diferencia de las crisis de dolor que suelen desaparecer en la edad adulta, las acroparestesias persisten. El dolor neuropático constituye una importante causa de ausentismo laboral en población adulta y de hospitalización en la edad pediátrica.

 

Se han descrito depósitos de Gb-3 en las raíces dorsales y en los ganglios simpáticos. Sin embargo, algunos autores sugieren que el origen del dolor podría deberse a una afectación más periférica y relacionarse con una vasoconstricción dependiente de la temperatura de los vasanervorum, que producirá la disfunción de las fibras C y Ad.

 

En la EF se produce una poli neuropatía con afectación predominante de fibra pequeña y puede suceder que el estudio neurofisiológico (velocidad de conducción, latencias distales) sean normales. Los test que miden la reactividad simpática son más sensibles y suelen estar alterados de forma constante, por lo que son de gran ayuda para el diagnóstico. Otras estructuras donde se deposita GL3 son el nervio vago y los plexos mientericos. Esta última localización se relaciona con trastornos de la motilidad gastrointestinal que cursan con episodios de dolor postprandial o diarrea.

 

Las manifestaciones neurológicas más tardías incluyen: déficit de la vasorreactividad cerebral, síncope, hipotensión ortostática, enfermedad vascular cerebral (isquemia transitoria o infarto), hemiparesia, vértigo, diplopía, disartria, cefalea, hemiataxia o demencia.

 

Los accidentes vasculares cerebrales son debido a trombosis de pequeñas arterias engrosadas, por acúmulo vascular de Gb-3. La formación de trombos se ve potenciada por la adhesión de neutrófilos y monocitos a la pared endotelial. En el adulto se desarrolla una enfermedad vascular cerebral con afectación de vasos pequeños y de predominio en el territorio posterior.

 

El ictus es otra manifestación, probablemente infradiagnosticada. La fisiopatología del ictus en estos casos no está completamente aclarada. Pero existen varios factores que pueden contribuir, como la oclusión de arterias perforantes por el depósito lipídico. La alteración de la autorregulación de la circulación cerebral, los niveles elevados de factores endoteliales protrombóticos y una alta prevalencia de arterias dolicoectásicas en el territorio posterior.

 

Los pacientes con EF, pueden desarrollar HTA secundaria a la insuficiencia renal y miocardiopatía que actuarían como factores de riesgo vascular predisponentes. En la evaluación neurológica de un paciente con enfermedad de Fabry se recomienda realizar estudios electrofisiológicos, respuesta simpática en la piel, biopsia de piel con cuantificación de terminales libres, IRM cerebral que suele mostrar infartos lacunares y alteración parcheada de la sustancia blanca. En casos particulares angiorresonancia intracraneal.

 

Anhidrosis o hipohidrosis

 

La hipohidrosis usualmente se presenta en la niñez o adolescencia y ha sido atribuida a un daño en los nervios periféricos o al depósito intracitoplásmico de lípidos (Gb-3) en los vasos capilares que rodean a las glándulas sudoríparas. La imposibilidad de sudar genera sequedad de la piel intolerancia al calor y al ejercicio. Las cremas tópicas pueden ayudar a prevenir fisuras e infecciones secundarias debidas a hipohidrosis. En 50% de los casos también hay una reducción de la producción de lágrimas y saliva.

 

Manifestaciones gastrointestinales

 

Las manifestaciones gastrointestinales son resultado del depósito de glucoesfingolípidos en los vasos sanguíneos mesentéricos y ganglios autónomos. Se ha descrito diarrea, distensión abdominal, dolor abdominal postprandial, saciedad temprana, pérdida de peso y en menor proporción, estreñimiento, náuseas y vómito. Se describe la existencia de sintomatología gastrointestinal en 62% de los hemicigotos y en 29% de mujeres portadoras.

 

Angioqueratomas

 

En la adolescencia suelen observarse lesiones cutáneas características (angioqueratomas), que constituyen el rasgo clínico más característico de la enfermedad y están presentes en casi todos los varones. Dichas lesiones vasculares cutáneas se caracterizan por ser pápulas pequeñas que van del color rojo al morado, la mayoría con superficie verrugos, agrupadas en racimos, no desaparecen a la digitopresión y se disponene habitualmente en glúteos, ingles, región umbilical y porción superior del muslo. La lesión aislada comienza como una diminuta pápula rojiza que aumenta de tamaño. El número de lesiones y la extensión en el cuerpo se incrementa en forma progresiva con el paso del tiempo, de tal manera que la generalización y el compromiso de las mucosas son frecuentes. La presencia de angioqueratoma corporis diffusum no es patognomónica de la enfermedad de Fabry. Estas lesiones también pueden aparecer en otras enfermedades, y pueden ser tratadas sintomáticamente con diferentes procedimientos (escisión quirúrgica, electrocoagulación, nitrógeno líquido o láser). Otras lesiones cutáneas son las telangiectasias en mucosas y piel.

 

Manifestaciones oftalmológicas

 

Las manifestaciones oftalmológicas que se presentan en la variedad clásica de la enfermedad de Fabry pueden generar afección del ojo en sus diferentes estructuras (córnea, conjuntiva y cristalino). Para identificar algunos cambios se requiere de una exploración oftalmológica con lámpara de hendidura. En la primera década de la vida el 90% de los pacientes varones y una alta proporción de las mujeres heterocigotos presentan córnea verticillata; estos cambios producen líneas finas subepiteliales que emanan del centro a la periferia y progresan hasta adquirir un patrón  radiado . Este hallazgo no es patognomónico de la EF, ya que la córnea verticillata se presenta en otras enfermedades. Puede ser un efecto secundario al uso de amiodarona o cloroquina; los hallazgos desaparecen al suspender la medicación. En vasos sanguíneos suelen observarse dilatación vascular y tortuosidad conjuntival y retiniana. En el cristalino se ha descrito opacidad subcapular posterior. Por fortuna los cambios en córnea y vasos sanguíneos conjuntivales y retinianos no ocasionan disminución de la visión.

 

Manifestaciones renales

 

En la enfermedad de Fabry se producen depósitos renales de Gb-3 en los podocitos, mesangio, endotelio del capilar glomerular, epitelio tubular, células endoteliales y de la capa muscular de arterias y arteriolas, y en las células intersticiales. Estos depósitos pueden comenzar a aparecer ya en la etapa fetal y, de manera progresiva, conducen a la glomeruloesclerosis, a las lesiones vasculares y a la fibrosis intersticial.

 

Los datos iniciales de afectación renal son isostenuria, datos de disfunción tubular y microalbuminuria. Posteriormente aparecen proteinuria y descenso del FG, a menudo acompañados de HTA.

 

El varón con enfermedad de Fabry presenta las primeras manifestaciones en la niñez. La proteinuria suele estar presente entre los 10-20 años. Sin tratamiento progresará hasta insuficiencia renal crónica terminal en la cuarta década de la vida (se han reportado casos aislados de IRC terminal antes de los 20 años de edad). La insuficiencia renal es la causa de muerte más frecuente.

 

En mujeres heterocigotas la edad de aparición y el tiempo de evolución de la afección renal varían, dependiendo del grado de actividad enzimática. Aunque en general, el comienzo es más tardío y la progresión es más lenta que en los hombres. La enfermedad de Fabry representa alrededor de 0.01 a 0.02% de todos los casos de insuficiencia renal crónica terminal; se calcula que 1:300 hombres y   1:1 000 mujeres en diálisis tienen EF.

 

La biopsia está recomendada en todo paciente con diagnóstico de enfermedad de Fabry (para estadificar daño, valorar compromiso renal y determinar pronóstico); sin embargo, no es una indicación absoluta, particularmente en pacientes con presentación típica o historia familiar que confirma el diagnóstico. Se propone indicación absoluta en pacientes con proteinuria en cualquier rango, deterior en tasa de filtración glomerular (<90mL/minuto), presentación atípica, pacientes con progresión a pesar de terapia de reemplazo enzimático. La lesión característica que puede observarse en la biopsia renal mediante la microscopia de luz es la hipertrofia de podocitos, mientras que en la microscopia electrónica es la presencia de cuerpos de cebra, los cuales representan la acumulación de GL3. En el sedimento urinario se puede documentar la presencia de células tubulares renales con un aumento del contenido de Gb-3 de hasta 30 veces.

 

Se sugiere ultrasonido renal para evaluar cambios morfológicos previos al inicio de la terapia de sustitución enzimática (TRE).

 

La  variante renal  se ha documentado como una forma incompleta de la EF. Suelen aparecer en edades más avanzadas que la forma clásica y habitualmente tienen déficits enzimáticos parciales (1-30%)

 

Manifestaciones cardiacas

 

Las manifestaciones cardiacas de la enfermedad son variables y aumentan con la edad. La afección cardiaca más frecuente es la hipertrofia de ventrículo izquierdo (miocardiopatía hipertrófica) seguida por afección valvular (especialmente insuficiencia mitral), dilatación de aorta ascendente, enfermedad coronaria y anormalidad en la cnducción (se han observado depósitos de Gb-3 en los nodos sinusales, auriculoventriculares y haz de his).

 

Las manifestaciones cardiovasculares presentes de forma temprana, antes de los 35 años, incluyen: trastornos de la conducción, bradicardia, intervalo P-R corto y bloqueos. Las manifestaciones cardiovasculares presentes de forma tardía, después de los 35 años, incluyen: angina de pecho, disnea, palpitaciones, mareos, síncope, edema de miembros inferiores, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, arritmias, trastornos de conducción, alteraciones de la repolarización ventricular izquierda, insuficiencia valvular, dilatación de la raíz aórtica y disautonomías.

 

Es recomendable realizar ecocardiograma en modo M y B (para demostrar hipertrofia de la pared posterior y del septum interventricular, así como prolapso de la mitral). En los casos que presentan palpitaciones, arritmias, trastornos de la conducción, mareos o síncope, se recomienda electrocardiograma ambulatorio Holter de 24 horas y calcular la variabilidad de la frecuencia cardiaca como expresión de disautonomía. En el paciente con angina, disnea, alteraciones de la repolarización, disfunción ventricular, síncope o arritmias malignas, se sugiere realizar estudio de perfusión miocárdica.

 

Un grupo de pacientes no presentan síntomas cardinales de la enfermedad (angioqueratomas, opacidades corneales, acroparestesias). Sin embargo, presentan cardiomegalia o miocardiopatía, denominándose  variante cardiaca . Estos pacientes tienen actividad residual de la enzima (1 al 15% de valor normal) y muestran hipertrofia ventricular izquierda y trastornos de la conducción, entre la quinta y sexta década de la vida.

 

 

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